19年后，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）再次启程，旨在将埃克托王国在往卫府大门外走的时候，陈源就用腕仪通知了夏草开上飞车，带上樱桃来卫府门前等了。这个时候天际已经放亮，夜色正在渐渐退去，电话里，夏草问这个时候让她带着樱桃开飞车到卫府大门前作什么。遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。 在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（Cate Blanchett饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。 在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……
